Acção de Formação do Projecto TRENDS
 
" Biologia Molecular e a Humanidade"
 

 

INDICE
Capa
1. Resenha Histórica
2. Caracterização fenotípica da doença
    2.1. Formas de manifestação tardia
3. Caracterização genotípica da doença
    3.1. Base molecular da doença
    3.2. Hereditariedade
    3.3. Bioquímica
4. Populações de risco
5. Diagnóstico e rastreio
    5.1. Rastreio para detecção de portadores
    5.2. Diagnóstico pré-natal
6. Tratamento
7. Curiosidades
    7.1. Organizações de apoio a famílias de doentes
    7.2. O papel dos rabis no aconselhamento da DTS
    7.3. Poesia
8. Netografia
 


 

1. RESENHA HISTÓRICA

O que é a doença de Tay-Sachs?

    A forma clássica da doença de Tay-Sachs é uma desordem genética fatal em crianças que causa progressivamente a destruição do sistema nervoso central da criança.

    Esta doença é assim chamada devido a Warren Tay (1843-1927), um oftalmologista britânico que em 1881 descreveu num paciente de 1 ano de idade com atraso mental, uma mancha em forma de "cereja-vermelha" na retina dos seus olhos. E também devido a Bernard Sachs (1858-1944), um neurologista nova-iorquino cujo trabalho alguns anos mais tarde  forneceram a primeira descrição das alterações celulares da doença que consistiam em distensão do citoplasma e em inchaço das dendrites, em doentes com o mesmo tipo de atraso. Sachs reconheceu ainda a natureza familiar desta doença, pela observação de numerosos casos, em que a maioria dos bebés com esta doença eram de origem judaica da europa de leste.
 
Indice
 

 

2. CARACTERIZAÇÃO FENOTÍPICA DA DOENÇA

    A doença de Tay-Sachs (DTS) é causada pela ausência de uma enzima vital chamada hexosaminidase A (Hex A). Sem Hex A, a substância gorda ou lípido chamado gangliósido GM2 acumula-se anormalmente nas células, especialmente nas células nervosas do cérebro. Esta contínua acumulação causa danos progressivos nas células. O processo destrutivo tem um início muito cedo na gravidez, no entanto, clinicamente a doença só se manifesta quando a criança tem alguns meses. Uma criança com Tay-Sachs aos 3 ou 4 anos de idade, tem o sistema nervoso tão gravemente afectado, que a vida não é suportável. Mesmo com o melhor dos cuidados, todas as crianças com a forma clássica de Tay-Sachs morrem cedo, normalmente até aos 5 anos de idade.

    Um bebé com a doença de Tay-Sachs apresenta-se saudável à nascença e parece desenvolver-se normalmente até aos 4 - 6 meses de idade. Os primeiros sinais da DTS são vários e evidênciam-se em diferentes idades nas crianças afectadas. Frequentemente, por volta dos 3 meses desenvolve-se uma mancha característica com forma de "cereja-vermelha" na mácula dos olhos (Figura 1). Os sintomas da doença de início desenvolvem-se lentamente, ocorre perda da visão periférica, e a criança apresenta uma resposta anormal ao medo. Pelos 2 anos, a maioria das crianças têm várias doenças repentinas recorrentes e uma diminuição da função mental. A criança regride gradualmente, perdendo cada habilidade uma a uma, e eventualmente é incapaz de gatinhar, de se virar, sentar ou segurar coisas. Outros sintomas incluiem aumento da perda da coordenação, progressiva incapacidade para engolir e dificuldades respiratórias. Eventualmente, a criança fica cega, com atraso mental, paralisia, e não responde aos estímulos do ambiente que o rodeia.
 

   Figura 1 - A característica mancha em "cereja-vermelha"
que se encontra em doentes de Tay-Sachs.
 Indice
 
 

2.1. Formas de manifestação tardia da doença

Existem outras formas de doença de Tay-Sachs para além da forma clássica que afecta os bebés?

    A forma clássica infantil da doença de Tay-Sachs é a mais comum. No entanto, existem outras formas raras de deficiência de enzima hexosaminase A que são por vezes conhecidas sob o nome de doença de Tay-Sachs. Estas são normalmente designadas como a forma juvenil  (Figura 2) e a forma crónica ou de manifestação em adulto (Figura 3) da deficiência da enzima Hex A.
   Estas vaiantes manifestam-se como uma progressiva perda do sistema nervoso. O defeito enzimático é o mesmo da forma clássica da doença, mas as pessoas com a forma tardia da doença têm uma significante redução da quantidade de Hex A em vez da suacompleta ausência.

    Crianças com a forma juvenil de deficiência de hex A desenvolvem os sintomas entre os 2 e os 5 anos, e assemelham-se aos descritos para a forma clássica. Ainda que o desenvolvimento da doença seja lento, a morte ocorre normalmente por volta dos 15 anos.

    A manifestação da forma crónica da doença ocorre normalmente entre a adolescência e os 30’s anos de idade, com muitas variações entre os indivíduos. Os sintomas vão piorando ao longo do tempo, começando com sintomas subtis como a perda de habilidade para pequenas coisas e alterações de humor, que somente são notadas em retrospectiva depois de a doença ser diagnosticada. As manifestações neurológicas da doença podem incluir: fraqueza muscular, cãibras, estado debilitado e estremecimentos musculares, perda da coordenação motora, fala arrastada e distonia (distorção da postura devido a contracções musculares), mas a audição e a visão permanecem inalteradas. Os indivíduos afectados apresentam alguns destes sintomas, mas não todos eles.
    Os sintomas apresentados anteriormente aumentam a dificuldade da pessoa se levantar da posição sentada e, por isso, cai frequentemente. Subir e descer escadas, correr e saltar podem tornar-se tarefas difíceis ou mesmo impossíveis com o avançar da idade, aparelhos ou dispositivos de suporte (Figura 2) como braçadeiras ou bengalas podem tornar-se necessários. Eventualmente pode ser a utilização de cadeiras de rodas (Figura 3) ou mesmo adaptações especiais para o automóvel, como o controlo total do carro ao nível das mãos.
    Alguns indivíduos com a forma adulta da doença têm o seu funcionamento intelectual diminuído, o que pode envolver diminuição da memória, dificuldade de compreensão  e deterioração da performance escolar. Alterações do comportamento podem incluir pequenos períodos de tempo de atenção ou alterações da personalidade. Cerca de 40% das pessoas com a doença de Tay-Sachs de manifestação tardia apresentam sintomas do foro psiquiátrico tais como depressões e episódios psicóticos.

 
 
Figura 2 - Um adolescente que apresenta a
doença de Tay-Sachs, nota-se alguma
descoordenação ao nível dos membros superiores.
 
 
 
Figura 3 - Um adulto com a doença de
Tay-Sachs, que para se deslocar necessita
do auxílio de uma aparelho motorizado.

 

    Uma vez que a doença de Tay-Sachs de manifestação tardia é um estado clínico recentemente reconhecido, e com apenas cerca de 100 casos descritos, há ainda muito que aprender sobre esta forma da doença. Muitas vezes estes pacientes foram incorrectamente diagnosticados com outras doenças que apresentam o mesmo tipo de sintomatologia, como é o caso da esclorose amilotrópica lateral ou a doença de Lou Gehrig, entre outras.
    O prognóstico a longo prazo para as pessoas com esta forma de doença é ainda desconhecido, em especial devido à considerável variabilidade que a doença apresenta de um indivíduo para outro. As expectativas de vida para estes indivíduos parecem ser semelhantes aos indivíduos não afectados. Enquanto não existe cura conhecida, o tratamento médico corrente está directamente ligada com o controlo dos sintomas da doença. Adicionalmente, os serviços de apoio para indivíduos e famílias podem ajudar a lidar com os aspectos pessoais e sociais da vida e com o desenrolar de uma doença crónica.
 
Indice


 
3. CARACTERIZAÇÃO GENOTÍPICA DA DOENÇA

3.1. Base molecular da doença

     Inicialmente Sachs observou o aumento do citoplasma dos neurónios, e em 1968, Balint e Kyriakides descobriram que havia uma acumulação de glicoproteínas para além desse complexo lipídico nessas células. Baseado nesses dados, puseram a hipótese de existir um defeito no metabolismo das proteínas e dos lípidos complexos. Rapidamente, no entanto, em 1971, Okada e O'Brien confirmaram que a Hex A era a enzima deficiente nesta patologia. Esta descoberta levou a um esforço para a localização do gene da Hex A nos cromossomas. Van Heyningen determinou que o locus desta proteína se encontrava no cromossoma 15. Mais tarde, Charner utilizou células híbridas de homem - rato para mostrar que a hexosaminidase A era composta por uma subunidade-a e outra subunidade-b, em que a subunidade-a está no cromossoma 15 e a subunidade-b está no cromossoma 5.

    A Hex A é, então, constituída por 2 partes separadas chamadas subunidades, cada uma das quais é uma proteína cuja síntese é controlada por genes diferentes. Existe ainda, uma terceira proteína, chamada proteína activadora, que é requerida pela Hex A para que seja activa nas células. A forma activa da enzima, é consequentemente uma molécula muito grande constituida por 3 partes distintas, cada uma das quais sintetizada em separado e depois montadas formam a molécula activa.
 

Que mutações na Hex A causam a doença de Tay-Sachs?

    Cada forma da DTS é causada por uma variedade de mutações diferentes. Foram identificadas sessenta e oito mutações na subunidade-a . Trinta e nove dessas mutações causam doença enquanto que as restantes são benignas. A forma infantil da doença na população Ashkenazi é essencialmente devida a 4 pares de bases inseridos no exão 11 que origina numa molécula instável de RNAm e a criação de um codão stop mais cedo na cadeia de nucleótidos. A forma juvenil, que é igualmente comum na população não-judaica, tem pontos de mutação em hastes que vão de G a A no exão 13 e, como resultado uma arginina é substituida numa histidina e a proteína fica bloqueada no retículo endoplasmático devido ao processamento defeituoso. A forma de manifestação adulta da doença entre os judeus Ashkenazi é vulgarmente originada por uma mutação de uma base G para uma A no exão 7 dando assim um resíduo de glicina lugar a um resíduo de serina, levando consequente a níveis reduzidos da subunidade-a, pois a proteína adquire a conformação defeituosa beta.
    As posições das mutações da proteína dobrada parecem correlacionar-se com a forma e severidade dos sintomas. Mutações no interior da proteina na conformação terciária levam à forma infantil da doença, enquanto que mutações na superfície da proteína levam à forma adulta da doença ou então são benignas. As mutações que levam à forma juvenil encontram-se num ponto intermédio entre a superfície da proteína e os resíduos internos.
 
Indice


 

3.2. Hereditariedade

Como é herdada a condição recessiva?

    A doença de Tay-Sachs e a maioria das doenças associadas são doenças autossómicas recessivas; isto é, elas são transmitidas através de genes da mesma forma que a cor dos olhos é passada dos pais para os filhos. Mesmo que sejam condições herdadas, a maioria das famílias não estão alertados para que são portadores de genes para a doença até ao nascimento de uma criança afectada. Crianças com a doença de Tay-Sachs ou uma doença aliada nascem na maioria das vezes em casais sem história da doença na família.

    Quase todos os nossos genes vêm aos pares, cada um deles é herdado de cada um dos nossos pais. Um portador de uma situação genética é um indivíduo que tem uma cópia desse gene. Uma condição clínica recessiva, como a doença de Tay-Sachs, surge quando uma criança herda 2 cópias de um gene alterado, um de cada um dos progenitores. Ambos os progenitores têm que ser portadores do mesmo gene recessivo para a doença de modo a que a criança seja afectada. Os portadores não têm a doença, e o seu estatuto de portador não afecta a mãe nem o pai física ou mentalmente ou de alguma outra forma; a única consequência de ser portador de um gene recessivo é a possibilidade de o transmitir a um descendente seu.

    Casais de alto risco, nos quais o homem e a mulher são portadores da mesma condição genética, têm 25% de hipóteses de, em cada gravidez, ter um filho com essa doença. Há 50% de hipóteses de produzir um filho que é portador, tal como os progenitores; e 25% de hipóteses de a criança não ser portadora nem ter a doença. Estes números são ilustrados na figura 4.
 

Figura 4 - Modelo de transmissão de uma doença
autossómica recessiva, em que ambos os
progenitores são portadores.
 

    Se apenas um dos progenitores é portador da doença de Tay-Sachs, não existe a possibilidade de dar origem um bebé com a doença recessiva. Existem, apenas, 50% de probabilidade de, em cada gravidez, o bebé ser portador da doença, como está ilustrado na figura 5.
 

Figura 5 - Modelo de transmissão de uma doença
autossómica recessiva, em que apenas um dos
progenitores é portadores.
 

    A doença de Tay-Sachs de manifestação tardia é também uma doença genética e, por isso, ela é transmitida dos pais para os filhos através dos genes. Tanto o pai como a mãe têm que ser portadores do gene da DTS para o transmitirem aos seus filhos e, pelo menos um dos progenitores tem que ter a mutação para a manifestação tardia de modo a que seja esta a variante da doença que a criança apresente. O outro progenitor pode ter qualquer uma das mutações, a da forma infantil ou adulta. A figura 6 apresenta as várias possibilidades do genótipo herdado nesta situação.
 

 
 
Figura 6 - Modelo de transmissão de uma doença autossómica recessiva, em que um progenitor é portador da mutação da infantil e o outro é portador da mutação da doença de manifestação tardia. (N - gene normal; L - gene de DTS de manifestação tardia; I - gene de DTS da forma infantil).
 
Indice
  

 

3.3. Bioquímica

Que organitos afecta a doença de Tay-Sachs?

    A doença de Tay-Sachs é um defeito de armazenamento dos lisossomas. Os lisossomas são vitais na digestão, armazenameto e reciclagem dos materias celulares. A digestão dos materiais nos lisossomas é realizado por enzimas que são oriundas do aparelho de Golgi. Os materiais captados pela célula são armazenados nos lisossomas e então libertados para o citoplasma através dos canais existentes na membrana, e que são específicos para as moléculas que resultam do catabolismo quando a célula necessita delas. A reciclagem de material ocorre pelo fluxo contínuo de membrana pela fusão de vesículas entre os lisossomas, o aparelho de Golgi e a superfície celular.

    Quando os lisossomas não cumprem a sua função na quebra de materiais, esses materiais acumulam-se nos lisossomas e causam o inchaço da célula. O que origina a paragem de funcionamento da célula não é ainda propriamente claro. Esta acumulação de materias inibe a função dos lisossomas talvez pelo impedir a reciclagem das proteínas das membranas de outras partes da célula. A perda de capacidade dos lisossomas em fundir com outras vesículas que contêm materiais para serem digeridos pode ser igualmente restritivo. Uma outra possibilidade é que os lisossomas inchados impeçam outras funções da célula, como por exemplo a translação, a oxidação mitocondrial ou o transporte intracelular.

 

 
Figura 7 - Observação de baixa ampliação do corno anterior de um neurónio da espinal medula de um paciente com a doença de Tay-Sachs, corado com luxol-fast e azul-PAS (ácido periódico de Schiff). O luxol-blue cora a mielina de azul e o PAS cora alguns lípidos de vermelho. As setas indicam a zona do corno anterior da célula nervosa cheia de lípidos.
 
Figura 8 - Observação com grande ampliação do corno anterior de um neurónio com excesso de lípido, que é a causa da doença, pois interfere com o funcionamento de outros organitos, levando até à morte do neurónio.
 
Figura 9 - Grande ampliação de um corno anterior de uma célula corada de azul e rosa que revelam grânulos de acumumação de substâncias gordas, em especial o gangliósido GM1.
 
Indice


 

4. POPULAÇÕES DE RISCO

Existem populações de risco?

    Doenças recessivas como a de Tay-Sachs ocorrem mais frequentemente, mas não exclusivamente, numa população definida. As hipóteses de uma pessoa ser portadora da DTS é significativamente maior se a pessoa é descendente de judeus da Europa de leste (Ashkenazi). Aproximadamente 1 em cada 27 judeus nos EUA é portador do gene de DTS. Também existe uma elevada incidência de DTS em não-judeus do Canadá Francófono que habitam nas vizinhanças do rio St. Lawrence e na comunidade Cajun da Louisiana. Em contraste, a relação de portadores na população em geral bem como nos judeus de origem Sephardic é aproximadamente de 1 em 250 pessoas.

    Enquanto há certas populações conhecidas como sendo de alto risco para a presença do gene alterado de Hex A, qualquer membro da população pode ser portador da DTS. Se dois indivíduos portadores tiverem crianças, eles têm, em cada gravidez, 1 em 4 hipóteses, de terem um bebé com a doença de Tay-Sachs. De facto, nos últimos 25 anos, o rastreio de portadores e aconselhamento genético às populações de alto risco levou a um grande decréscimo no número, de crianças que nascem com DTS nesses grupos; ao mesmo tempo o número de crianças que nasceu em casais que sabiam a priori serem portadores de alto risco de DTS permaneceu mais ou menos constante. No entanto, grande percentagem de bebés que hoje nascem com a doença de Tay-Sachs surgem em casais nos quais não se conhecia um risco significativo.
 
    A elevada ocorrência de portadores de tão mortal gene confundiu os cientistas. Seria de esperar uma eventual redução na frequência, uma vez que um quarto da descendência de pares portadores morrem antes da idade reprodutiva. Alguns sugeriram que existe algum tipo de vantagem dos heterozigóticos, tal como com a anemia falsiforme, onde os portadores têm uma maior resistência à malária. Neste caso, foi sugerido que os portadores da DTS eram menos susceptíveis à tuberculose. No entanto, foi estimado por Shaw e Smith (1969) que seriam precisas mais de 300 gerações para alcançar este nível de frequência. Uma vez que os Ashkenazi não se tornaram um grupo distinto desde a Diáspora (há 70 gerações atrás), isto sugere que é bastante improvável. Em adição, se existe uma verdadeira vantagem resultante da heterozigotia, será de esperar encontrar outros grupos nas mesmas condições (por ex. europeus não-judeus da Europa de leste) com elevada frequência de DTS; o que não é o caso. Koeslag e Schach (1984 e 1985) descreveram uma explicação alternativa para a explicação para a elevada ocorrência deste traço genético; pais que têm crianças que morrem tipicamente com esta doença têm então mais filhos que o normal para garantir descendência. Uma vez que 50% dessas crianças são portadoras, a frequência do gene de DTS torna-se elevada.
 
Indice
 


 

5. DIAGNÓSTICO E RASTREIO

5.1. Rastreio para detecção de portadores

Existe algum teste para identificar os portadores?

    A doença de Tay-Sachs aparece com frequência em famílias sem história precedente da doença. O gene da DTS pode ser transmitido ao longo de várias gerações sem ser expresso. Antes de 1970, o único processo de se saber se alguém era portador da doença de Tay-Sachs era ser familiar de uma criança com Tay-Sachs. Actualmente, testes seguros e reprodutíveis estão disponíveis para a identificação de portadores de Tay-Sachs. Mais importante, os testes conseguem identificar casais portadores que estão em risco de ter filhos com a doença de Tay-Sachs antes da "tragédia" acontecer. Com esta importante informação, os casais podem explorar as várias opções que lhes permitem proteger a sua família desta devastadora doença.

    Uma simples análise de sangue (Figura 10) permite distinguir os portadores de Tay-Sachs dos não-portadores. As amostras de sangue podem ser analisadas quer para o ensaio enzimático ou por estudos de DNA. O ensaio enzimático é um teste bioquímico que mede o nível de Hex A no sangue do indivíduo. Os portadores têm menos Hex A nos seus fluídos orgânicos e células do que os não-portadores. (Bebés com a doença de Tay-Sachs tem uma completa ausência desta enzima nas suas células.) O teste bioquímico é capaz de detectar todos os portadores de Tay-Sachs qualquer que seja a sua etnia.
 

Figura 10 - Recolha de sangue durante um
rastreio realizado numa escola na Califórnia.
 

    Os testes para portadores baseados em DNA procuram mutações específicas, ou alterações, nos genes que codificam a Hex A. Desde 1985, altura em que o gene da Hex A foi isolado, mais de 50 mutações diferentes foram identificadas neste gene. Algumas são mais prevalentes do que outras, e algumas estão associadas com o aparecimento tardio da doença, enquanto que outras estão relacionadas com a forma infantil.

    A limitação dos testes baseados em DNA é que nem todas as mutações do gene da Hex A são detectadas por eles, e outras mutações ainda não foram determinadas. Os testes correntemente disponíveis detectam cerca de 95% dos portadores em descendentes de judeus Ashkenazi e cerca de 60% de indivíduos não-judeus. No entanto, algumas pessoas são portadoras mas não são identificadas apenas com a análise de DNA.

    Os testes de DNA podem fornecer informações importantes quando utilizadas em conjunto com testes bioquímicos, especialmente em casos onde ambos os membros do casal são portadores. Conhecendo a informação sobre as mutações que cada progenitor transporta, e se é uma mutação da forma clássica ou da que se manifesta em adulto (Figura 6), é importante que o casal escolha submeter a um diagnóstico pré-natal.

    Testes para portadores de Tay-Sachs são vitais em indivíduos de populações de alto risco que planeiam ter filhos. Mesmo que tenha passado a idade de reprodução, o seu estado de portador pode fornecer informações extremamente importantes. Se o indivíduo for portador, os seus familiares mais próximos (filhos, irmãos, primos, tios) devem ser alertados para fazerem o também teste. Os testes para portadores de Tay-Sachs são vitais para os familiares mais próximos de uma criança com a doença, atendendo à sua origem étnica, uma vez que todos os pais de crianças com a doença de Tay-Sachs são, por definição, portadores.
 
    Algumas considerações especiais estão envolvidas nos testes de portador para a mulher grávida. O melhor conselho para a mulher é fazer o teste antes da gravidez. O teste bioquímico normal utilizado em homens e mulheres não-grávidas não pode ser utilizado na mulher grávida devido às alterações nos níveis enzimáticos do soro durante a gravidez. A mulher grávida deve ser testada através de análise leucocitária. O teste dos leucócitos é tão seguro como o teste do soro sanguíneo, mas é consideravelmente mais complexo e mais caro. Outra vantagem da realização do teste antes da gravidez é a de oferecer ao casal tempo para considerar a informação recebida. Se um casal é considerado como sendo de risco, eles podem rever as suas opções e tomar as decisões necessárias sobre o planeamento e protecção das suas famílias.
 
    Um programa de rastreio  é tão bom como o número de pessoas que alcance. Assim, é essencial que atinja as populações apropriadas num curto espaço de tempo, para que as pessoas conheçam o seu estatuto antes de terem um filho com a doença. Por exemplo, em Montreal, Canadá, alguns testes começaram cedo, na escola ao nível do ensino secundário. No entanto, noutras zonas, realizam-se rastreios atempados em populações adultas.

  Indice


 

5.2. Diagnóstico pré-natal

A doença de Tay-Sachs pode ser diagnosticada antes do nascimento?

  A doença de Tay-Sachs actualmente é uma tragédia evitável.  Avanços médicos recentes oferecem a casais de alto risco meios de terem famílias perfeitamente saudáveis. Em 1969, investigadores descobriram que bebés com a doença de Tay-Sachs perderam a Hex A e que os portadores de DTS têm quantidades reduzidas da mesma enzima no sangue. Dois anos mais tarde, os níveis de Hex A eram medidos no líquido amniótico, introduzindo assim o primeiro teste pré-natal para a doença de Tay-Sachs.

    Actualmente, casais de alto risco podem escolher entre os 2 diagnósticos pré-natais disponíveis: a amniocentese e a amostragem das vilosidades coriónicas (AVC). A amniocentese envolve a remoção e análise de uma pequena quantidade do fluído que banha o feto no interior do útero, através da inserção de uma agulha no abdómen materno. Este procedimento é realizado entre as 15 a 18 semanas de gravidez. Se a Hex A se encontra presente, o feto não está afectado pela doença de Tay-Sachs. Por outro lado, se a Hex A está ausente nas células fetais, a criança apresenta a doença. Neste caso, a família pode escolher pela realização de um aborto terapêutico, ou pela continuação da gravidez, mesmo os casais de alto risco podem ser ajudados a ter e a tratar das crianças, pois existem instituições de apoio a estas famílias.

    A amostragem das vilosidades coriónicas é uma nova técnica. Realiza-se mais cedo na gravidez, por volta das 10 a 12 semanas, e normalmente fornece uma resposta mais cedo do que a amniocentese. O médico recolhe uma amostra de células ou pela introdução de um fino tubo pela vagina e cérvix até à placenta ou pela inserção de uma agulha através do abdómen da mãe. A placenta contem células que são geneticamente idênticas às do feto, e nessas células pode ser examinada a presença de hex A. Como este procedimento é realizado mais cedo do que a amniocentese - muitas vezes antes da gravidez ser notória - a AVC oferece grande privacidade aos casais na decisão que tomem em relação a continuar a gravidez ou realizarem um aborto terapêutico.
    Nalguns casos, os testes genéticos baseados em DNA podem determinar qual das formas da doença é que o feto apresenta, a forma infantil ou outra deficiência de hex A, e possivelmente, quão afectado será o bebé.

    Recentemente, tecnologias de reprodução assistida tornaram-se disponíveis para casais de alto risco que desejam ter filhos mas para os quais o aborto não é opção. Uma alternativa é a inseminação artificial por um dador de esperma não-portador da doença de Tay-Sachs. Outra opção, disponível apenas para casais com mutações de DNA identificadas, envolve a fertilização in vitro utilizando óvulos e esperma do próprio casal. Aqui, a realização da fertilização in vitro é seguida da análise do DNA dos embriões formados nesse processo para determinar quais os que transportam 2 cópias do gene de DTS e quais os que não têm; apenas esses embriões encontrados como não sendo afectados com a DTS são implantados na mulher. Este último método é bastante complexo e muito dispendioso.
    O aconselhamento genético é um importante serviço disponível para todos os casais portadores e que os ajuda a tomar as suas decisões reprodutivas. Adicionalmente, para rever as várias opções para o planeamento familiar correntemente disponíveis para casais de alto risco (diagnóstico pré-natal por amniocentese ou AVC e interrupção voluntária da gravidez em caso do feto estar afectado; adopção de crianças; tecnologias de reprodução assistida como a fertilização in vitro ou a inseminação artificial por um dador não-portador. O conselheiro genético deve também ajudar os portadores a cumprir a sua função e responsabilidade de informar os membros das suas famílias, de que eles também devem fazer a análise de rastreio para determinar o seu estatuto de portador ou não.
 
  Indice


 

6. TRATAMENTO

Existe alguma forma de tratamento?

    Infelizmente, até à data, não existe cura eficaz para a DTS, e nenhum tratamento consegue evitar o decorrer da doença. As crianças afectadas podem, apenas, ser postas o mais confortável possível.
    No entanto, está em grande actividade a pesquisa em vários laboratórios nos EUA e por todo o mundo. A utilização de enzimas que substituiem a terapia que fornece a Hex A que está em falta nos bebés está a ser explorada. Também neste ensaio se encontram sérios obstáculos, pois a doença afecta o cérebro que é protegido por uma barreira sangue-cérebro, enzimas como a Hex A têm totalmente bloqueadas a sua passagem do sangue para o cérebro. Transplantes da medula óssea também já foram experimentados mas sem grande sucesso em reverter ou atrasar os danos no sistema nervoso central em bebés com DTS.

    Normalmente, o tratamento médico baseia-se no tratamento dos sintomas da forma de manifestação tardia da DTS. Fármacos anti-convulsionantes ou anti-espasmódicos como o Tegretol podem ser prescritos se frequentemente ocorrem doenças repentinas. Pacientes com sintomas psiquiátricos são muitas vezes tratados com agentes anti-depressivos ou anti-psicóticos, dependendo dos seus sintomas. Existem alguns resultados, embora limitados, que sugerem que alguns agentes psico-activadores como a fenotiazina e anti-depressivos tricíclicos podem agravar os sintomas da doença de manifestação tardia. A terapia electro-convulsiva também foi utilizada como tratamento para a depressão, em alguns casos. A terapia génica pode tornar-se uma forma de tratamento no futuro, no entanto, muita pesquisa continua por fazer nesta área.

   O gene da Hex A encontra-se presente em vários outros organismos com variados graus de homologia. Gatos, bicho-da-seda, e alguns microrgasnismos possuem genes que codificam proteínas com funções similares. O gene do rato é quase idêntico ao gene humano em forma e em função. Devido a esta homologia, o rato está a ser utilizado como modelo laboratorial para testar algumas estratégias de tratamento. O mais intrigante destes tratamentos foi baseado na inibição da síntese de GM2 com N-butildeoxinojirimicina. Evitando-se a síntese de GM2 no cérebro previne-se a sua acumulação. Não se conhece quanto é que esta inibição alivia os sintomas sem prejudicar o funcionamento do cérebro, mas os investigadores estão optimistas.

    A terapia de substituição génica também já foi experimentada em ratos. Utilizando um adenovírus para transportar o gene normal, os investigadores viram resultados encorajadores.  No entanto, tal como na inibição da síntese dos gangliósidos, este tratamento tem um longo caminho até aplicação clínica.
 
Indice


 
7. CURIOSIDADES

7.1. Organizações de apoio a famílias de doentes
   
     A National Tay-Sachs and Allied Diseases Association (NTSAD) é uma destas organizações de apoio a familias de doentes com Tay-Sachs.
    Todos os anos a NTSAD fornece milhares de serviços profissionais de caráter clínico e humanos, educando e fornecendo informações de caractér legal sobre a doença de Tay-Sachs e outras doenças associadas.
     Centenas de famílias afectadas recebem apoio e informação de outras famílias através do programa internacional "Parent Peer Group". Através da orientação e perícia do Comité Científico e Consultivo da NTSAD, a organização promove rastreios de portadores, suporta um programa de controlo de qualidade dos laboratórios de rastreio e promove também pesquisa, publica regularmente uma lista dos laboratórios que participam nesse programa, aprova e financia candidatos a bolsas de forma a manter um conhecimento especializado, sempre actualizado, em todos os assuntos relacionados com doenças de acumulação em lisossomas.
 

   "Parent Peer Group"

     Viver com a certeza do declínio gradual de um filho e a sua morte cria uma situação emocional muito difícil de suportar sózinho. Pouco há a fazer para facilitar a situação familiar. No entanto, o contacto com outras famílias pode diminuir este sentimento de isolamento que contribui para a situação de desespero em que vivem. Através do "Parent Peer Group" as famílias ajudam-se entre si em:
- dar e receber apoio emocional,
- obter ajuda durante períodos de crise,
- partilhar pesquisas e ideias sobre temas como médicos, clínicas, companhias de seguros, serviços sociais e programas hospitalares,
- fornecer entre si sugestões práticas sobre os tratamentos do dia-a-dia do doente,
- estabelecer relações sociais ou de amizade com outras pessoas que compreendem bem quer a  sua angústia quer o recuperar da situação em que a criança morreu.
    Adicionalmente a estes serviços os membros do "Parent Peer Group" recebem  a "Lifeline", uma revista trimestral com artigos, anúncios e outra informação de valor para todos os que estão de alguma forma relacionados com a doença de Tay-Sachs.

  Indice


 

7.2. Rabis no aconselhamento da doença de Tay-Sachs
 
    A doença atingiu primariamente as populações judaicas Ashkenazi (da Europa de leste). Essas comunidades tinham uma combinação de religião e herança única; este facto envolveu o empenhamento de rabis e outros líderes religiosos no programa de rastreio e foi muito bem sucedido. A maioria dos programas não determinou apenas os portadores, mas também permitiu aumentar o conhecimento sobre a DTS e a sua genética no geral.

    Como líderes religiosos na população judaica, os rabis têm a possibilidade de ser uma fonte de informação, suporte e conselho no rastreio dos portadores da DTS e testes pré-natais. Uma avaliação das funções dos rabis nessas matérias foi em 1993, empreendido por Steiner-Grossman e David.

    Membros do Quadro de Rabis de Nova Iorque reuniram-se para reflectir sobre a sua função no aconselhamento dos seus congregados em questões genéticas. O Quadro de Rabis é um grupo que consiste em rabis Ortodoxos, Conservadores, Reformistas e Reconstrucionistas em que as congregações estão localizadas em Nova Iorque e arredores. Rabis Ultra-Orthodoxos e Hasídicos não são membros deste Quadro.

    Noventa por cento dos rabis aconselham os casais antes do casamento, e 56% deles discutem temas de saúde gerais com os casais. Apenas 22,3% aconselham os casais quando os testes pré-natais revelaram alguns defeitos no feto.

    Os rabis fizeram testes para se avaliar o seu conhecimento sobre a DTS; quando os rabis foram questionados sobre qual a percentagem de portadores na população Ashkenazi, apenas 29% conhecia a resposta correcta de 1 em 25, e a maioria subestimam a sua existência. No entanto, rabis pouco preparados, no geral, apresentam um grande interesse em compreender a DTS e outras doenças genéticas. Uma vez que alguns programas de rastreio funcionam entre a comunidade religiosa, é essencial que os rabis estejam bem informados sobre essas doenças. A educação sobre as doenças genéticas deve começar nas escolas de rabis e continuar através de workshops e palestras.
 
Indice


 

7.3. Poesia

     Denise Rutton, após a realização de um trabalho de pesquisa sobre a doença de Tay-Sachs sentiu-se sensibilizada com a sintomatologia que as crianças com DTS apresentam e, mesmo sem conhecer nenhuma escreveu o poema que a seguir se transcreve.

Cinco anos de idade, e vejo-te morrer
Um nome sem rosto entre números
Aos cinco anos de idade, eu era risonho
Aos cinco anos de idade eu cantava
Cinco anos de idade, e vejo-te chorar
Eu não te vejo a rir, a brincar
A única canção que vais ouvir
é a Amazing Grace das gaitas-de-foles
e uma mãe chorosa vestida de preto...
Que olhos tão serenos, que sorriso tão alegre
Os teus sonhos nunca terão asas para voar...
Lindo pôr-do-sol, não moldes o teu vermelho
nesta criança que eu nunca encontrei,
esta mãe perdida nos números
este pai perdido nas suas lágrimas
esta família que é desconhecida
Guia-os para a luz distante
para que eles saibam que o seu filho ainda ri
mesmo entre os seus medos sombrios,
mesmo entre as suas suaves lágrimas
o seu filho ainda os ama,
com o amor que eles lhe dão.
      Pode encontrar este poema na sua versão original ou ainda outros poemas no seguinte endereço da internet:

http://neuro-www2.mgh.harvard.edu/MIND/Poetry/TaySachsDiseaseMenu.html
 
Indice



 
8. NETOGRAFIA

http://www.noah.cuny.edu/pregnancy/march_of_dimes/birth_defects/taysachs.html http://www.ninds.nih.gov/healinfo/disorder/taysachs/taysachs.htm
http://mcrcr2.med.nyu.edu/murphp01/ntsad/t-sachs.htm
http://mcrcr2.med.nyu.edu/murphp01/ntsad/lots.htm
http://mcrcr2.med.nyu.edu/murphp01/ntsad/modes.htm
http://mcrcr2.med.nyu.edu/murphp01/ntsad/services.htm
http://www.amherst.edu/~cdsulliv/bruss/lal.html
http://155.37.5.42/eAtlas/CNS/1717.htm
http://155.37.5.42/eAtlas/CNS/1718.htm
http://155.37.5.42/eAtlas/CNS/1719.htm
http://neuro-www2.mgh.harvard.edu/MIND/Poetry/TaySachsDiseaseMenu.html
http://www.gsalink.com/ntsadont/news.html
http://www.debelle.mcgill.ca/hexa/
http://www.thehealthconnection.com/Disease%20Center/diseases/TSD.asp
http://familyvillage.wisc.edu:8000/lib_tays.htm
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov:80/htbin-post/Omim/dispmim?272800
http://www3.ncbi.nlm.nih.gov:80/htbin-post/Omim/dispmim?272800.cs
http://webknx.clever.net/LOTSF/ts.htm
http://www.genet.it/labs/bc0cl124.html
http://webknx.com/LOTSF/p1.htm
http://www.biology.washington.edu/bsa/bio401-sum97/AB%20Papers/AB%20Tay%20Sachs%202.html
ttp://sundial.csun.edu/sun/97f/97f/111397ne03.htm
http://rhpc205.uio.no/ssss/Diagnose/D_taysa.htm
 

Indice